"Manchester United" turi 3 tradicinius priešininkus - "Liverpool", "Manchester City" bei "Leeds United". Dėl skambių pergalių bei nedidelio atstumo tarp miestų didžiausiu "Man Utd" varžovu aistruoliai laiko "Liverpool".
"Liverpool". Klubų nesantaika prasidėjo septintajame dešimtmetyje, kai abi komandos buvo geriausios Anglijoje. Įdomus faktas: šių ekipų rungtynės dažniausiai žaidžiamos vidurdienį tam, kad aistruoliai negertų prieš mačą. Ryanas Giggsas kartą pasakė: "Tai - įdomiausia sezono dvikova Anglijos futbole". "Manchester United" ir "Liverpool" rungtynės kartais dar vadinamos šiaurės vakarų derbiu. Abu klubai yra daugiausia trofėjų iškovojusios komandos Anglijoje - "Man Utd" gali pasigirti 60 titulų, "Liverpool" - 58.
"Manchester City". Mančesterio klubų kovos prasidėjo dar "Newton Heath" eroje 1890-aisiais. Šios rungtynės vadinamos Mančesterio derbiu. "Man Utd" fanai mėgdavo pašiepti kaimynus, jog šie nesugeba iškovoti jokio trofėjaus (tiesa, 2011 m. po 34 metų pertraukos "Man City" pagaliau iškovojo FA taurę), o "City" aistruoliai į tai atsakydavo, jog "United" iš tiesų net nėra iš Mančesterio. Abu klubai į rungtynes priviliojo rekordinį skaičių sirgalių Anglijoje. 1934 metais "Man City" mačą susirinko stebėti 84569 žiūrovų, 1948 m. "Man Utd" - 83260 (ironiška tai, jog šias rungtynes "United" privalėjo žaisti "City" stadione "Maine Road", nes "Old Trafford" per karą buvo suniokotas bombų).
"Leeds". Nesantaika prasidėjo septintojo dešimtmečio pabaigoje, o aukščiausią tašką pasiekė 1992 metais, kai "Leeds" iškovojo čempionų titulą, o "Man Utd" liko antroje vietoje. Vienas iš tarpusavio susitikimų pavadinimas yra rožių dvikova, dėl istorinės nuorodos į Rožių karus. Be to, kai britų futbolo chuliganizmas pasiekė epogėjų, "Leeds" ir "Man Utd" fanų susirėmimai buvo vieni iš kruviniausių britų futbole. Dar ir šiomis dienomis būna sustiprinama apsauga, jei aikštelėje susitinka šios dvi komandos.